Antidepressivos poderão ser mais efetivos

Dois estudos decodificaram a estrutura de dois dos receptores de serotonina do cérebro. Na imagem, um receptor conhecido como 1B, com a droga de enxaqueca ergotamina (cor de rosa) acoplada a um de seus locais de ligação.

Pesquisadores decifraram as estruturas moleculares de dois mecanismos chave-e-fechadura cruciais do cérebro.

As duas moléculas são receptores para o neurotransmissor natural serotonina – que regula atividades como sono, apetite e humor – e poderiam fornecer alvos para medicamentos futuros para combater depressão, enxaquecas ou obesidade.

“Isso é ótimo”, declara Bryan Roth, neurofarmacologista da Escola Médica Chapel Hill da University of North Carolina, e um dos coautores dos dois estudos publicados em 22 de março na Science. “Antes disso não havia estrutura cristalina para nenhum receptor de serotonina. Grande parte do que era teórico agora é conhecido com grande nível de certeza”, observa ele.

Há anos cientistas tentam decifrar os receptores de serotonina. Com informações do nível atômico, eles podem ser capazes de realizar avanços na descoberta de medicamentos e na compreensão de como as estruturas físicas do cérebro produzem a consciência, explica Roth.

Christoph Anacker, neurofarmacologista do King’s College London, concorda que as descobertas são importantes para novos medicamentos. “Esses receptores estão envolvidos em muitas doenças, especialmente a depressão, e conhecer as estruturas moleculares ajudará a desenvolver medicamentos mais específicos e evitar a expressão de efeitos colaterais indesejados”.

Mensageiros químicos

Há 14 tipos diferentes de receptores de serotonina conhecidos.

As moléculas ficam nas membranas exteriores das células nervosas; quando medicamentos ou neurotransmissores se acoplam aos receptores do exterior da célula, eles disparam a liberação de outros compostos químicos dentro da célula.

Esses compostos – que podem ser diferentes dependendo do medicamento ou neurotransmissor que os disparou – ativa mais hormônios e metabólitos, produzindo cascatas de sinalização que são, em última análise, responsáveis por muitos aspectos da maneira como nos sentimos, percebemos e comportamos.

Alguns medicamentos se ligam a mais de um receptor, iniciando reações ainda não totalmente compreendidas que podem produzir efeitos colaterais indesejados. Para evitar isso, pesquisadores querem refinar medicamentos para que eles só ativem a rota de sinalização desejada.

Roth e seus colegas descobriram as estruturas receptoras usando cristalografia de raios-X, em que feixes de raios-X são disparados contra cristais do composto, e a estrutura é deduzida a partir do espalhamento dos feixes. 

As equipes se concentraram em dois receptores, chamados de 1B e 2B. Eles descobriram que as moléculas tinham estruturas muito semelhantes nas áreas onde a serotonina se acopla.

Mas em uma área do receptor 1B, o local de ligação era mais vasto que no receptor 2B. Apesar de a diferença ser de meros 0,3 nanômetros, mais ou menos do tamanho de três átomos de hélio, a diferença é suficiente para explicar porque os dois receptores se ligam de maneira diferente a certos compostos.

Essa distinção pode ser relevante para a segurança de medicamentos: acredita-se que alguns remédios que ativam o receptor 2B provoquem problemas cardíacos, e eles foram retirados do mercado por não serem seguros. A conexão valeu ao 2B o apelido de “receptor da morte”.

Sinalização seletiva

Os pesquisadores também investigaram como diferenças em ligações afetavam cascatas químicas.

Elas dispararam tanto o 1B e o 2B com a poderosa droga psicodélica LSD, e um de seus precursores, um medicamento para enxaquecas chamado de ergotamina. As drogas produziram duas cascatas químicas diferentes – proteína-G e β-arrestina – no receptor 1B, mas apenas uma dela (β-arrestina) no receptor 2B.

De acordo com Roth, aprender a controlar as cascatas provavelmente será crucial para maximizar os efeitos benéficos de medicamentos e minimizar efeitos colaterais. “Em alguns casos, a sinalização de proteína-G é boa e a da arrestina, ruim. Em outros sistemas, ocorre o contrário”, explica ele.  

Anacker, no entanto, aponta que receptores de serotonina podem ter efeitos diferentes dependendo de sua localização no cérebro, além de outros fatores. “Seria simples demais dizer que uma cascata é benéfica e a outra, não”, lembra ele.

Fonte: Nature.